RP-3467 La polymérase thêta (Polθ) est notre principal programme préclinique.

Nous développons RP-2119, une petite molécule inhibitrice de la polymérase thêta (ou Polθ), une cible LS associée aux mutations BRCA et à d’autres altérations génomiques. Ce programme a été ajouté à notre portefeuille grâce à une collaboration avec notre cofondatrice, la Dre Agnel Sfeir du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, qui a initialement publié ses observations sur le LS entre BRCA et Polθ dans le journal Nature en 2016.

Polθ est une enzyme ADN polymérase qui participe à la réparation des cassures bicaténaires de l’ADN. Des mutations dans des gènes tels que BRCA1 et BRCA2 augmentent la fréquence de ces cassures, ce qui entraîne une LS avec Polθ. Des études précliniques ont montré que l’inactivation de Polθ à la fois seule et en combinaison avec des inhibiteurs de la PARP réduit la survie dans les cellules mutées BRCA, mais pas dans les cellules BRCA de type sauvage. Les mutations BRCA1 et BRCA2 sont systématiquement identifiées dans de multiples tests de profilage génétique et observées chez environ 1 à 7 % des patientes atteintes d’un cancer du sein ou des ovaires.

Les mutations BRCA1 et BRCA2 ont également été démontrées dans des essais cliniques comme étant des LS avec des inhibiteurs de la PARP dans de multiples tumeurs, telles que le cancer du sein et des ovaires. Bien que les inhibiteurs de la PARP se soient avérés efficaces dans les tumeurs mutantes BRCA, aucun bénéfice global statistiquement significatif en matière de survie n’a été rapporté à ce jour dans le cancer du sein ou du pancréas, mettant en évidence le potentiel pour d’autres cibles LS, comme Polθ, de démontrer une efficacité significative en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de PARP.

Nous prévoyons de faire progresser un candidat clinique et de lancer des études permettant une demande de drogue nouvelle de recherche (DNR) pour ce programme au cours du premier semestre de 2022.